경남 울주군 언양면 출생. 어려서 한학을 수학하고 도일(渡日), 일본 오사카 나니와 중학에서 수학하였다. 1935년에 재차 도일하여 도쿄국민예술원을 졸업한 이후 만주 등지를 방랑하다 광복 후 귀국, 경남여고에서 교편을 잡으며 시와 소설을 썼다.
당시 동시대 작가들이 전후의 암울한 현실 속 치열한 문학정신을 작품 속에 무장했던 반면 그는 1953년 ｢문예｣ 19호에 발표한 단편 「갯마을」에서 보여주듯이 순박한 서민들의 인간미와 향촌에 대한 애정 등 토착적 정서를 서정적으로 그려내었다. 낚시와 그림, 난 키우기를 좋아했던 그는 만년에 낙향하여 요양과 창작에 정진하였으나 1979년 한 문예지에 발표한 한국인의 지역적 특성을 다룬 「특질고(特質考)」라는 글로 인해 특정 지역으로부터 비난을 받는 등 필화사건으로 불운한 말년을 보냈다.
『머루』 『갯마을』 『명암』 『메아리』 『수련』 등의 창작집을 냈으며 1955년 한국문학가협회상, 1959년 아시아자유문학상, 1977년 대한민국예술원상 등을 받았다.
평안북도 의주 출신으로 일본에 유학하여 니혼대학 문과에서 수학했다. 중퇴 후 귀국하여 소설을 창작하기 시작했다. 일제 강점기에는 매일신보와 중앙신문 등에서 기자로 근무하였으나, 1950년대 이후로는 전업 작가로 소설 창작에 몰두했다.
1936년에 발표한 데뷔작 「졸곡제(卒哭祭)」와 이듬해 발표한 단편 「성황당」은 초기 대표작이다. 소박하고 친근한 인물들 속에 대중의 눈길을 끄는 관능성이 녹아있는 이들 작품은 이후 대중작가로 크게 성공하는 정비석의 작품 경향을 보여준다. 대표작 『자유부인』(1954)은 한국 전쟁 이후 일부 계층에 도입된 퇴폐적 서구 풍조를 적나라하게 묘사하여 당대를 대표하는 베스트셀러가 되었다.
『소설 손자병법』 『청춘산맥』 『여성전선(女性戰線)』 『홍길동전』 『야래향(夜來香)』 등 수십 권에 달하는 작품을 발표하고 대중적 인기를 얻었으나 명성황후에 대한 부정적 이미지를 그린 『민비』(1980) 등 일제 말기의 친일 작품으로 인해 친일 문학인으로 꼽히고 있다.
